最近，哈佛医学院的研究者在《细胞》上发表了一篇重磅论文，研究找到了个体衰老的关键影响因素我们过去可能认为DNA的变化是衰老产生的最主要原因，然而新研究几乎推翻了这一推测，根据他们的数据，DNA变化不但不是唯一，甚至不是主要的衰老原因。

真正起作用的是那些影响DNA结构、调控DNA表达的分子，也就是常说的表观遗传分子一旦表观遗传退化，衰老才会真正地来临按照过去的推测，随着个体年龄的增长，DNA更容易累积基因突变等导致的错误变化，这些变化会影响基因活性，最后使细胞、组织功能失常，这也是衰老的重要体现。

但是一些研究发现故事并非如此简单，比如有些小鼠和人类患者拥有高于平均的突变水平，但是这些个体并没有表现出早衰的迹象这些结果表明基因变化的作用有限，于是David Sinclair教授团队开始将表观遗传纳入考虑范畴。

表观遗传分子可以充当基因活性的开关，它们可以通过影响染色体结构决定基因的表达活性。早在20年前，Sinclair教授就在酵母菌中发现表观遗传变化与衰老是同步的。

图片来源：123RF在最新的论文中，他们将研究对象扩展到了小鼠身上，研究者给小鼠的DNA引入一些暂时性且能快速修复的切口，这些细微的损伤可以模拟我们日常所遇到的情况，比如紫外线、化学分子和自由基损伤等为了更好地追踪衰老变化，研究者增加了DNA切口引入的频率，并且这些切口不会出现在DNA编码区，因此不会造成蛋白改变，但切口会改变DNA折叠。

根据观察，表观遗传分子会暂时停止调控基因的工作，转头迁移到切口附近帮助完成DNA修复，随后会返回到原始的位置继续本职工作这种情况一次两次还好，随着时间推移，DNA切口出现的情况变多，表观遗传分子开始逐渐分心，它们去往切口完成修复工作后不再返回原来的位置。

这意味着，表观遗传变得失去组织，原本需要调节的DNA也处于失控状态。研究者指出这是典型的表观遗传失调，长此以往，染色体会变得更致密，难以解开。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）这种基因层面的异常会使得小鼠失去原本年轻时的表观遗传功能，直观的表现就是小鼠看起来比同龄正常小鼠更老，行动也更像老年小鼠除此之外，研究者可以在实验小鼠中检测到逐渐升高的衰老标志物，与此对应的，它们的生物学年龄也比同龄健康小鼠更大。

从时间上来看，这些实验小鼠仅在6个月大的时候就会出现衰老迹象，而正常小鼠会在约两岁时才出现当然，Sinclair教授指出这种表观遗传失调引起的衰老并非不可逆，他们独创了一种基因疗法，其中包括3种干细胞活跃的基因。

Oct4、Sox2和Klf4这种基因疗法可以帮助实验小鼠的细胞恢复到年轻的状态，它们似乎可以让表观遗传失调的细胞重新启动这也为恢复细胞活力，控制衰老提供了新的思路Sinclair教授指出，他们的目标是解决衰老以及衰老附带的疾病，一个人不仅可以活着，还可以保持健康，这才是最终的应用目的。

参考资料： [1] Jae-Hyun Yang et al, Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2022.12.027 [2] Loss of epigenetic information can drive aging, restoration can reverse it. Retrieved January 13, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-01-loss-epigenetic-aging-reverse.html

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